過敏原特異性免疫治療的療程和適應(yīng)癥

一、過敏原特異性免疫治療的療程

過敏原特異性免疫治療是指皮下或舌下給予過敏原疫苗，并逐漸增加劑量至最佳劑量，并維持該劑量鞏固治療一定時期，直至癥狀減輕。其療程包括起始期（劑量遞增階段）和維持期，起始期是由低劑量開始的，一般每星期一次或兩次，每次間隔至少兩天，逐漸增加過敏原的治療劑量以達到維持劑量的目的。維持劑量是免疫治療的有效劑量，維持期為維持該劑量治療一段時期。過敏原疫苗的累積劑量也與治療療效相關(guān)。脫敏治療的主要危險因素是全身過敏反應(yīng)，而哮喘是重要的危險因素。因此，WHO在對過敏原特異性免疫治療的指導(dǎo)手冊中強調(diào)，必須在具有急癥搶救措施的診所，并由具有豐富專業(yè)知識的醫(yī)生實施免疫治療，才能及時識別早期過敏特征，并采取緊急治療，而減低特異性免疫治療的風(fēng)險。

起始期劑量必須謹(jǐn)慎選擇，太低或抬高都不利于免疫治療，太低則延緩治療進程，而抬高則有誘發(fā)過敏性副反應(yīng)的危險。一般采用維持劑量為1:1000或1:10000的稀釋濃度作為起始劑量，或采用皮試方法，以維持劑量的高度稀釋液進行皮內(nèi)注射，產(chǎn)生風(fēng)團直徑小于10mm的稀釋液就可用于作為起始量。

維持劑量是對于多數(shù)患者有效而不引起副反應(yīng)的過敏原濃度，一般采用標(biāo)準(zhǔn)化疫苗的生物活性單位或重要過敏原含量來表示。維持劑量根據(jù)患者可耐受的最大劑量而定。根據(jù)WHO的指導(dǎo)文件，對于屋尖螨、貓毛發(fā)皮、豚草花粉和膜翅目昆蟲毒液，主要致敏蛋白5~20μg的劑量是最佳維持劑量。大多數(shù)有過敏性疾病的患者對耐受此劑量沒有困難。但有些個體也可在遞增階段出現(xiàn)反應(yīng)，如出現(xiàn)局部或全身過敏反應(yīng)而不能達到維持劑量，就只能采用最大耐受劑量作為維持劑量。各種疫苗的推薦維持劑量見表47-2，但還應(yīng)根據(jù)臨床具體情況進行評估和調(diào)整。

       表42-7  各種疫苗的推薦維治療劑量（Incorvaia et al. 2006）

維持劑量可含有一種或幾種過敏原，具體情況取決于患者的臨床癥狀和IgE診斷結(jié)果。另外，混合過敏原的稀釋效應(yīng)（即各過敏原疫苗的總濃度下降）也要給予仔細考慮。

在治療起始期，要先將維持劑量進行系列梯度稀釋，稀釋倍數(shù)一般為10倍，起始期可有3或4種維持劑量的稀釋液。起始期每種濃度的體積增加梯度一般0.05~0.1mL，梯度的大小取決于患者的敏感度；梯度的大小取決于患者的敏感度；開始新的濃度時，第一次注射劑量一般與舊濃度的最高劑量相同，體積一般從0.05mL開始，先到0.1mL，再遞增為0.5~1.0mL，可降低發(fā)生全身反應(yīng)的危險。為降低發(fā)生全身性反應(yīng)的危險，在進行免疫治療時嚴(yán)格監(jiān)視患者每一次治療后出現(xiàn)的全身和局部反應(yīng)，尤其是對于注射時間間隔改變和癥狀加重的患者，根據(jù)情況進行劑量調(diào)整是很有必要的。

有一些新的免疫治療形式，如沖擊療法，可縮短起始期，快速到達維持期。沖擊療法是在短時間內(nèi)給予逐漸提高劑量的過敏原，直至達到最佳劑量的方法。其治療間隔可由15或30min到24h。皮試強陽性的患者對此方法可出現(xiàn)各種不同程度的全身反應(yīng)，因此，醫(yī)生一般在治療前先給予患者抗組織胺藥物，以減少全身反應(yīng)的發(fā)生。

免疫治療的療程一般為3~5年，維持期每次注射間隔一般為2~4周，甚至為6周一般。需要每6-12個月監(jiān)測患者的癥狀和所用藥物及出現(xiàn)的副反應(yīng)。維持期治療1年以后就可出現(xiàn)癥狀改善或用藥減少，如在治療期不能避免接觸高致敏性物質(zhì)，或治療使用的過敏原無臨床相關(guān)性，就可能無癥狀改善或用藥減少，可考慮終止治療或進行調(diào)整。維持期治療3~5年后可考慮終止治療。有研究表明對于草花粉過敏免疫治療3~5年終止的患者與治療3-4年的患者，癥狀和用藥都無明顯差別，其機制可能與耐受的誘導(dǎo)有關(guān)。

二、特異性免疫治療過敏原的選擇 醫(yī)務(wù)工作者可在對當(dāng)?shù)睾蛥^(qū)域性過敏原了解的基礎(chǔ)上，結(jié)合特異性IgE抗體檢測結(jié)果和相關(guān)病史，判斷用于免疫治療的臨床相關(guān)過敏原。遺漏或增加過敏原的種類都不利于免疫治療。

是否為與臨床相關(guān)的氣傳過敏原取決于以下幾個關(guān)鍵特征：①其過敏原性；②它的空氣動力學(xué)特征；③是否有足夠是數(shù)量被檢測到；④是否有足夠的浮力支持長途傳播；⑤植物花粉在該地區(qū)是否廣泛和大量存在。最近對米蘭地區(qū)（僅有短豚草）豚草過敏患者皮下注射免疫治療研究顯示，進行巨豚草免疫治療的患者50%效果不佳，而選用短豚草花粉治療顯示效果良好，因此不能根據(jù)過敏原種類的強交叉反應(yīng)性而選用一種過敏原來進行，應(yīng)該根據(jù)地區(qū)特有的種類進行診斷和治療（Aserotonin兒童阿拉2005)。另外，患者接觸環(huán)境過敏原的病史，即是否在增加接觸過敏原期出現(xiàn)相應(yīng)癥狀對選擇過敏原也很重要。

目前很多過敏原診斷試劑盒的問世為檢測過敏原的存在提供了幫助。現(xiàn)有對IgE抗體的檢測一般有體外檢測法。患有皮膚劃痕癥或過敏性皮炎的患者則適于進行特異性IgE的體外實驗，但一般來說體內(nèi)檢測方法可信度更高，正確操作的經(jīng)皮實驗（點刺或皮內(nèi)注射）具有極強的可重復(fù)性。主要的皮試方法有點刺法和皮內(nèi)注射法，一般可用點刺法檢測出80%的陽性患者，而高濃度過敏原試劑皮內(nèi)注射易產(chǎn)生假陽性結(jié)果。運用標(biāo)準(zhǔn)化過敏原可極大地增強皮試結(jié)果的一致性。少數(shù)情況下，高敏患者皮試時可能發(fā)生全身反應(yīng)。對照試驗證實，結(jié)合皮試結(jié)果和臨床病史選擇過敏原本進行治療使有效的。如果同時進行體外和體內(nèi)試驗的話，皮試陰性而IgE陽性因慎重考慮進行免疫治療（van der Zee et al. 1988）。

三、過敏原特異性免疫治療一般適應(yīng)癥 如患者特異性IgE水平明顯增高，并具有典型的臨床癥狀，那可以考慮脫敏治療。吸入性過敏原和毒液脫敏治療有絕對適應(yīng)癥和相對是禁忌癥。是否進行免疫治療必須取決于癥狀可由藥物或避免過敏原所減輕的程度、用于控制癥狀的藥物治療的類型和劑量、藥物治療出現(xiàn)的副反應(yīng)。每個患者都必須慎重考慮利益和風(fēng)險比?；颊弑仨氃谏裰呛腕w能上能方便地進行交流，而無不順應(yīng)史。如果患者不能與醫(yī)生進行交流，就難于像醫(yī)生描述癥狀和體征，尤其是可能預(yù)示系統(tǒng)反應(yīng)的早期癥狀。

過敏性鼻炎患者的過敏原免疫治療適應(yīng)證是：接觸吸入性過敏原后出現(xiàn)過敏性癥狀，且不能避免接觸過敏原。具有特異性IgE抗體，并具備以下條件之一者：因癥狀而影響睡眠或上學(xué)、工作或多次門診和急診史；對藥物治療或過敏原避免效果不好；藥物治療出現(xiàn)很大副反應(yīng)，難于耐受；不想進行長期藥物治療和想減少藥物治療花費；花粉季節(jié)延長或多種花粉過敏的患者要暴露于隨后幾個花粉季節(jié)時；過敏性鼻炎伴隨有過敏性哮喘；兒童患有鼻炎可預(yù)防其發(fā)展為哮喘。

過敏性哮喘患者的過敏原免疫治療適應(yīng)證是：接觸吸入性過敏原后出現(xiàn)過敏性哮喘癥狀，且不能避免接觸過敏原。具有特異性IgE抗體，并具備以下條件之一者：因癥狀而不能睡眠，或嚴(yán)重影響上學(xué)或工作，或多次門診和急診；全年大部分時間或常年患有過敏性哮喘癥狀；對藥物治療或過敏原避免效果不好；藥物治療出現(xiàn)很大副反應(yīng)，難以接受；不希望接受長期藥物治療和希望減少藥物治療花費。藥物難以控制癥狀的過敏性哮喘者，第一秒用來呼氣容積（FEV1）大于預(yù)計值的70%時，哮喘穩(wěn)定期，適于進行免疫治療，但必須注意哮喘患者穿線全身性過敏反應(yīng)的危險。

四、蜂毒和吸入性過敏原的絕對適應(yīng)證 蜂毒脫敏治療的絕對適應(yīng)證：嚴(yán)重過敏性全身反應(yīng)的病史（呼吸癥狀、心血管癥狀，或兩者都有）和陽性的診斷試驗（皮膚試驗、血清特異性IgE，或兩者都有）。在美國，超過16周歲、過敏癥狀僅限于皮膚的患者也建議進行過敏原免疫治療。而年齡低于16周歲、過敏癥狀僅限于皮膚的患者不需要進行。對火蟻（Solenopsis sp.）有過敏史，皮試或IgE抗體陽性的患者應(yīng)進行免疫治療。

其他吸入性過敏原免疫治療的適應(yīng)證包括：嚴(yán)重季節(jié)性或常年性IgE依賴性鼻結(jié)膜炎或接觸過敏原后出現(xiàn)哮喘癥狀，避免過敏原和藥物治療不足以控制癥狀或需要大量藥物治療；對螨過敏的患者，如果接觸屋尖螨過敏原時有顯著的鼻炎或哮喘癥狀；對動物皮毛過敏，無法避免接觸該過敏原；對真菌過敏，速發(fā)性過敏試驗結(jié)果陽性并且接觸相關(guān)霉菌過敏原時有癥狀的患者可考慮脫敏治療；對花粉過敏的患者，當(dāng)花粉季節(jié)延長，或?qū)Χ喾N花粉過敏的患者，要暴露于隨后幾個花粉季節(jié)時。

五、過敏原特異性免疫治療的禁忌證 絕對禁忌證包括：①嚴(yán)重免疫病理改變的疾病和免疫缺陷??；②惡性腫瘤患者；③嚴(yán)重心理功能紊亂者，無法配合免疫治療；④用β受體阻滯劑治療（即使是局部應(yīng)用，例如心得安等）可能加重過敏性鼻炎和哮喘，當(dāng)免疫治療發(fā)生全身反應(yīng)時干擾腎上腺素?fù)尵鹊男?；⑤依從性差者，不能堅持長期治療；⑥藥物治療不能控制的嚴(yán)重哮喘和（或）伴有不可逆氣道阻塞，免疫治療有可能誘發(fā)哮喘急性發(fā)作；⑦明顯的心血管疾病患者，在免疫治療期間如發(fā)生過敏反應(yīng)使用腎上腺素?fù)尵葧r將加重原有疾?。虎嘈∮?歲兒童（除非有蜂毒過敏）不推薦皮下注射免疫治療，4歲以上的患兒可采用舌下特異性免疫治療。

相對禁忌證：Metzger(1990)的研究表明。與普通孕婦相比，接受免疫治療的患有過敏性鼻炎和（或）哮喘的孕婦在流產(chǎn)、死產(chǎn)、未成熟兒的發(fā)生率、新生兒死亡率和先天畸形的發(fā)生率諸方面并不比前者高。大量對照觀察表明，孕期進行免疫治療，在流產(chǎn)、死亡、未成熟胎兒的發(fā)生率、新生兒死亡率和先天畸形的發(fā)生率來說是安全的。此外，在接受治療的懷孕患者中，有55例發(fā)生了局部反應(yīng)，7例發(fā)生了全身性反應(yīng)，但無導(dǎo)致流產(chǎn)病例。因此，正接受免疫治療的婦女懷孕后是否停止免疫治療應(yīng)個別對待，通常不建議繼續(xù)增加劑量，可繼續(xù)維持原劑量治療；懷孕期間不推薦開始免疫治療。